蛋白质三级结构的预测方法

目前,蛋白质三级结构的预测方法主要有三类:同源模建法、折叠识别法和从头预测。

1.同源模建法

同源模建法也称为比较模建法(comparative modeling)。同源模建法的基础是同源蛋白质空间结构比蛋白质序列保守性更强的理论,基本假设是蛋白质结构具有某种规则性,其可能的空间结构的基本形态种类有限,各个形态由各物种特定的氨基酸序列所决定。在蛋白质序列的一致性大于30%的前提下,一个未知结构的蛋白质可以利用一个或一个以上与其相关的蛋白质结构来建立其空间结构。一般来说,目标蛋白质序列和模板序列的相似性越高,所模建出来的结构正确性、可信度也就越高。

2.折叠识别法

有许多蛋白质氨基酸序列大不相同,但是却拥有极为相似的三维结构,在这种情况下同源模建法因为序列一致性太低而失效,因此,一些科学家还提出了一种预测蛋白质三级结构的新策略,这类方法被称为Threading方法或折叠类型识别方法,这一方法的基本思想是假定被预测蛋白质的折叠类型与某一已知结构的蛋白质的折叠类型相同,这样,蛋白质结构预测的问题就转变为与已知空间结构的蛋白质比对,从而大大减少了预测蛋白质结构的难度,而且不需要预测二级结构,即直接预测三级结构,从而可以避免二级结构预测不准确的限制,是一种有潜力的预测方法。

折叠识别法的实现过程是总结出已知的独立蛋白质结构模式作为可与未知结构进行匹配的模板,然后通过学习现有的数据库总结出评价序列与结构匹配优劣的平均势函数作为判别标准,选择出未知序列与已知特定结构的最佳匹配。给定一个结构未知的查寻序列及一些蛋白质的结构(或结构的片段),计算这个序列与其中某个结构的折叠匹配关系,然后将氨基酸序列和三维结构在空间中的位置做排列,再运用适当的计分方式,计算匹配得分,根据得分的高低,对序列与折叠的立体结构进行评估。

3.从头预测

在既没有已知结构的同源蛋白质、也没有已知结构的远程同源蛋白质的情况下,上述两种蛋白质结构预测的方法都不能用,这时只能采用从头预测方法(Abinitio),即直接根据序列本身来预测其结构。从头预测方法一般由下列3个部分组成:

①一种蛋白质的几何表示方法:由于表示和处理所有原子和溶剂环境的计算开销非常大,因此需要对蛋白质和溶剂的表示形式作近似处理,例如,使用一个或少数几个原子代表一个氨基酸残基。

②一种能量函数及其参数,或者一个合理的构象得分函数,以便计算各种构象的能量。通过对已知结构的蛋白质进行统计分析,可以确定蛋白质构象能量函数中的各个参数或者得分函数。

③一种构象空间搜索技术:必须选择一个优化方法,以便对构象空间进行快速搜索,迅速找到与某一全局最小能量相对应的构象。其中,构象空间搜索和能量函数的建立是从头预测方法的关键。

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