美国卡姆登疫苗事件和1902年《生物制剂控制法》

19世纪后期,科学催生本土制药业

19世纪60年代,欧洲的科学家路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)的实验表明,虽然细菌可能导致疾病,但是通过接种灭活的杆菌,也可以提高免疫力。80年代后期,科学家在巴斯德奠定的细菌学理论基础上,对治疗学和诊断学的研究有了重大突破。罗伯特·科赫(Robert Koch)的合成技术使细菌可以被分类和筛选、分别培育,并系统地测试它们的病理效果。他提供了纯菌株生产,并指导如何根据结构来鉴定细菌的类型,指导对特定细菌的配对杀菌剂的试验。科赫的这项工作立即显示了其实用价值。

1883—1884年,科赫和弗吕格分别在慕尼黑与哥廷根开设了细菌学课程,这也是医学院首次开设的细菌学课程。当时欧洲医学科学发展的成就,吸引了美国有抱负的年轻学生和医生漂洋过海去德国,向引领医学科学研究的科学家和临床医生学习。19世纪80年代,在德国的美国留学生约有3000人。他们回国后,建立了学术、公共卫生和商业实验室,成为声誉卓越的科学家。威廉·韦尔奇(William H.Welch)就是其中之一。韦尔奇是位科学传道者,他曾经师从弗吕格,回国后成为美国医学科研建设的核心人物。他对创办约翰斯·霍普金斯医学院起了重要作用,这个学院后来成为美国医学科学的领军者。创立纽约市卫生局细菌实验室的科学家是赫尔曼·比格斯(Herman Biggs),而他曾在柏林大学的牙医学院上过约翰尼斯·穆勒(Johannes Müller)教授的课。

经过战后重建,美国的工业界正被具有活力的经济气候、公共政策、资本市场和具有创业精神的人才所改变。制药工业受到全国市场需求增长的激励,促使自身结构迅速发生变化。许多经营批发、加工药物原料和专利药的生产商,开始发展扩大成为生产标准药物产品系列的制药企业,如纽约的斯特恩斯(Frederick Stearns&Company)、席费林(Schieffelin&Co.)、施贵宝(E.R.Squibb and Sons)和默克(Merck&Co.)。在中西部,帕克戴维斯公司(Parke, Davis,&Company)、礼来(Eli Lilly and Company)和普强(Upjohn Company)扩展他们的市场;在费城,史克(Smith, Kline and Company)超越它的竞争对手惠氏兄弟(John Wyeth&Brother )、鲍威斯和韦特曼(Powers&Weightman)、罗森尕藤(Rosengarten and Sons),成为药都一家独大的药品经销商。在19世纪的最后10年,美国的制药工业迅速崛起并形成规模。另一个关键的改变是,一些公司(大都是一些小的批发商)开始聘用经过科学和医学训练的人进行系统管理和改造。

医学科学,特别是细菌学的专门研究人员开始在医学院开课。1892年,宾夕法尼亚大学建造了新的卫生学实验室大楼,它成为细菌学教师、科研人员与公共卫生工作人员之间重要的纽带,也成为医药工业发展初期的科研中心。

医学科学的发展,宣告进入了激动人心的医学研究新时代,同时也为制药工业带来了重大变化。

白喉抗毒素是欧洲出现的第一个科学生物药。白喉棒状杆菌的培养必须保持精确度,在生产过程中密切监测酸度等变量。德国首先克服了生产技术上的难关,掌握了从马身上抽取免疫血清的操作程序和大规模从血细胞分离血清的技巧。

在美国海军医院服务的约瑟夫·金勇(Joseph Kinyoun)看到了白喉抗毒素的商业价值,认识到大规模接种是公共卫生工作的重要任务。他数次访问欧洲,1894年11月在柏林拜访了德国细菌学家科赫、埃尔利希(Paul Ehrlich)和沃瑟曼(August von Wasserman),观摩了贝林的一系列实验,将贝林生产血清的知识带回美国。他回来后着手用德国的设备来装备自己的实验室,开始进行如何生产白喉抗毒素的教学。那年冬天,华盛顿实验室生产出第一支可用的白喉抗毒素。但是,他比纽约市卫生实验室晚了一步。纽约市卫生局的赫尔曼·比格斯(Herman M.Biggs)从欧洲寄回白喉抗毒素制剂的制作指南,直接给了致力于白喉诊断的首席细菌学家威廉·帕克博士(William H.Park)。帕克马不停蹄地投入实验,当比格斯返回的时候,帕克就已经生产出血清了。这成为在欧洲之外的第一支白喉抗毒素。这种新尝试的成功,使比格斯说服了纽约州参议员修改现行法律,在纽约州不允许私营企业生产白喉抗毒素。州卫生局实验室的业务收入用来添置实验室的设备,除此以外,还在纽约市免费分发白喉抗毒素。纽约市卫生局的决策,显然是有远见的。在此后的很长时期,全国其他地区和城市的公共卫生部门由于缺乏资金,没有能力建立自己的疫苗生产实验室,被迫从纽约市实验室购买,从而使这个公营机构不断地扩大生产。

白喉抗毒素的使用数量从1895年起快速增长,药品市场不断扩大,越来越多的科学家和医生了解了生产技术和使用方法,对治疗的兴趣达到新的高度。白喉抗毒素实现了大量供应,生产厂家数量递增。美国卫生和公共服务部门既提供了主要市场,也为白喉抗毒素使用提供了培训。在生物制品生产上异军突起的白喉抗毒素商业生产商——宾夕法尼亚州费城的马尔福德公司(The H.K.Mulford Company)和密歇根州底特律的帕克戴维斯公司,都是依靠从纽约公共卫生实验室获得的开创性工作经验,并试图在这些州夺回私营企业对生物制品的生产控制权。

马尔福德公司在1891年注册成立时是个小药房式的制药厂,但几年时间里就已经获得高品质的声誉。马尔福德公司生产止咳糖浆、酏剂、防腐剂、含酒精饮料、糖浆和液体提取物等常用药品,与他们在费城的竞争对手的产品非常类同。

1893年,马尔福德和共同发明人对一种制片机申请了专利,它能够高效率地大批量制造标准的配制剂。这种机器生产的可溶性片剂能够在水中破裂,相比其他大多数厂家出售的“穿越整个肠道被排泄却几乎不变形”的不溶药片以及不合口味的粉剂,马尔福德的产品获得声誉是理所当然的。一年里,公司的产品增加到500多种。在总裁米尔顿·坎贝尔(Milton Campbell)的运筹下,马尔福德从一个零售药店迅速成长为颇具规模的制药厂。在早期的发展中,它的营销点西到芝加哥,北到多伦多,南到墨西哥城以及其他15个美国城市。

坎贝尔的目光似乎更远,他的另一个计划是建立生物实验室,聘请领军的科学家开发生物产品。1894年初,他聘用了约瑟夫·麦克法兰(Joseph McFarland)。麦克法兰来自费城卫生局,他在宾夕法尼亚大学获得医学学位,师从威廉·奥西耶(William Osier)研究病理。他曾去德国,在海德堡的朱利叶斯·阿诺德(Julius Arnold)和保罗·恩斯特(Paul Ernst)实验室,以及哈雷的卡尔·弗兰克尔(Carl Fraenkel)实验室学习细菌学。回到美国后,他被任命为胡安·吉特拉斯(Juan Guiteras)的助理,并很快成为病理组织学教授和细菌学讲师。凭借着他的欧洲背景,麦克法兰制订了雄心勃勃的计划,目标是生产足够整个费城使用的白喉抗毒素,但很快,他便感到失望。市政府拥有的消防队和警察署的马厩、养马场资源有限,卫生局和宾夕法尼亚大学共用的实验室设施,远不能满足他计划的需要。市长办公室虽然希望政府下辖的卫生部门生产自己的白喉抗毒素,但是又拒绝投入足够的资金。这时私营的马尔福德公司向麦克法兰打开了大门,他没有任何犹豫就接受了坎贝尔的邀请。

麦克法兰来到马尔福德新置的实验室,仅用了一个星期,白喉抗毒素就生产出来了。公司给了他良好的实验设施,并允许他雇用马厩助手。然后,曾在德国科赫的实验室学习细菌学的宾夕法尼亚大学兽医学院伦纳德·皮尔森(Leonard Pearson)教授,成了他的科研伙伴。皮尔森除了是一名兽医,早先还参与了马尔福德公司和宾夕法尼亚大学的一系列合作,也是医学科学精英会的成员之一。随后几个月的时间里,麦克法兰从大学带进了其他建制工作人员,包括麦克法兰在医师外科学学院(Medico Chirur gical College)的同事约翰·亚当斯(John Adams),他是兽医学院的外科学教授和病理组织学的助理实验员。这些专业人才充实了实验室,为马尔福德公司开拓高技术含量的生物制品铺下良好的基石。

1895年春季,马尔福德的生物实验室生产出第一批次白喉抗毒素,但是尚无必备的设备测试它们。麦克法兰利用他早先的关系在宾夕法尼亚大学的卫生实验室测试了他们的第一批白喉抗毒素。因此,一开始他们的抗毒素测试标准就超过一般商业要求的水平。在一年多时间里,马尔福德已经售出40 000份白喉抗毒素。初步的成功鼓励公司扩大实验室的规模,创造出全新的制药企业的管理模式。新建的疫苗实验室,遵照兽医外科手术的卫生标准,以及调配制剂和包装药物的卫生标准。建筑物体现了卫生工程的最新功能,水源被小心保护,不易污染并且容易消毒。1896年,宾夕法尼亚州卫生局访问了它,对3个主要标准做了评估:动物的健康和整体卫生状况,动物注射的程序、血液提取、分离和血清包装,训练有素的员工。马尔福德受到高度评价。

一方面是新的生物制品的开发。1898年,马尔福德的生物实验室采用类似的技术制造出包括破伤风抗毒素、抗脑膜炎、抗链球菌、抗痢疾、抗肺炎链球菌血清,狂犬病疫苗和炭疽疫苗等在内的11种生物制品。

另一方面,是寻求生物制品的标准化技术的提高。生物制剂的标准化在早期一直是一个难题。德国的细菌学家以及商业和政府的实验室都在努力提高技术。贝林制定了一种测定“半数致死剂量”的标准,但是程序非常烦琐。1897年埃尔利希的研究成果侧链理论实际达成了适当的解决方法,立刻被麦克法兰采用,而后,美国各地的卫生实验室把它作为工业范围的标准。

马尔福德公司最强调的是塑造自己的科学形象。坎贝尔受到费城药学院教育的影响,特别希望强调药剂学这个专业行为是医学科学的分支。他甚至认为药剂师也应该以希波克拉底的誓言要求自己——“无私地服务于公众和专业”。马尔福德的广告明确强调(公司)具有公认的最完备的、科学的资质,体现了科学的最新发展。当时的《费城医疗时报》评论说:“有此特点的制造商应得到公共赞助人的大力表彰。就科研设备而言,马尔福德的实验室,是现存的最完备的并由科学家个人直接严格控制的实验室。”在当时生物制品受到医生普遍抵制的情况下,他们通过科学报告会、广告等形式的教育运动,组织系列的“工作简报”印发关于细菌疫苗的专题论文、免疫理论和细菌治疗方案,从全科医生的职业角度开展讨论,塑造了开明的、科学先进的公司形象,在医生中树立了马尔福德公司的信誉,从而使该公司迅速成为行业的领军者。

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