美国沙利度胺灾难事件始末

沙利度胺灾难

在欧洲,新发现的化学物质沙利度胺(Thalidomide)(反应停)被开发成为镇静的新药。

1954年,西德的一家小制药企业格兰泰公司(Chemie Grünenthal)在开发抗生素时,发现了化学物质沙利度胺。

格兰泰公司的实验室坐落在莱茵河边的斯托尔伯格镇(Stolber g)。在格兰泰公司的实验室主持研究工作的是海因里希·睦科特博士(Heinrich Mückter)。“二战”期间,他在德国最高统帅部病毒研究所负责一种病毒疫苗研究项目——流行性斑疹伤寒疫苗,但是他从来没有受过药物研究的专业培训。战后他加入格兰泰制药企业,在药剂师威廉·孔兹(Wilhelm Kunz)的手下工作。他的工作是为格兰泰公司寻找突破性的药物。孔兹与睦科特尝试了很多新化学物,在1954年发现了沙利度胺。开始他们把该化学物作为癫痫药物测试,进行动物实验时没有得到有利的结果。不过在给啮齿目动物做的一些试验中,他们发现药物在一个低的剂量,会使动物呈现一种平静的状态,效果非常惊人。在临床试验中,虽然没有发现抗癫痫活性,但是受试的病人经历了深睡眠过程,由此发现了沙利度胺能产生平静和舒缓的作用。他们在早期检查药物毒性时,没有发现任何不良反应。而随后进一步的药物毒性试验却显示截然不同的结果。但是在试验中发现的毒性极强的结果,并没有被公司当回事。从1955年到1962年间,这个药作为镇静剂在世界上被广泛销售。

从公司实验室发出的数据资料看,沙利度胺有一些吸引人的特性,它是很强的安全的镇静剂。这个镇静剂有很多用途:从镇静到安眠,减轻怀孕引起的恶心呕吐等。由于这些功效,格兰泰公司认为它可以解决那些已经在市场上的镇静剂所引起的很多问题。巴比妥酸盐和其他相关的药是很有效的,但同时又很危险,它们已经成为每年上千个自杀者的选择。市场迫切需要一种能够让人镇静但又没有危险的药。当格兰泰公司的科学家声称他们发现了一种药,几乎和巴比妥酸盐一样有效力,但却没有明显的不良反应时,公司的执行官们高兴得不得了。

从1955年起,格兰泰公司开始把药物送给德国的一些医生做临床试验,仍然根据最早期的数据资料,声称沙利度胺是完全安全的镇静剂。同年12月,公司把所有试用过此药的医生召集到一起,准备听取他们的意见。由于事前并无周密的规划,所以,医生反馈的信息相当紊乱。有些每天给一粒药片,而有的几个星期给一粒;有些医生保存了研究的精确数字,而有的医生完全没有记录。这样收集的数据,实际上没有任何参考价值。

那些由公司付钱进行测试的医生们报告,这种药是一种有效的镇静剂,但是也会产生一系列连续和危险的不良反应。他们发现有很多病人服用该药造成头昏眼花或“宿醉”到第二天早晨。有几个医生报告更多的危险现象——头昏、神经质、虚弱和眩晕……所有的症状反映了这种药物损害了一些病人的神经。有些医生建议公司在推出这个药物之前实施更多的实验,否则他们不会再使用。而另一些医生像赫尔曼·荣格(Herman Jun g),一个公司付费的顾问,热情洋溢地评论:“我们有了这种物质,只要在正确的剂量水平上,它没有任何的副作用。我相信‘沙利度胺’是一种令人满意的药,只要积极推广,它会在药物市场成功。”

在12月的会议文件上,公司保留了正面信息,却完全隐瞒了负面信息。德国当时没有新药方面的法规,只需要少量的实验室报告和医生做证,就可以把一个新的药物投入市场。格兰泰公司向官方报告了他们收集的正面信息,官方很快准许沙利度胺作为不需要处方的药品上市。

1957年10月1日,沙利度胺在德国以商品名称“Contergan”作为镇静剂上市。由于格兰泰公司宣称该药具有毋庸置疑的安全性,它在德国作为非处方药销售。这家公司过去曾经有把某种药物仓促推入市场,在发生安全问题后又把药物撤出市场的记录,现在它又为沙利度胺发动了声势巨大的促销活动。沙利度胺的广告出现在50种医学期刊上,250 000位医生分别收到了宣传信件,宣传材料强调该药物的安全性能,例举了一次意外地让一个儿童过量服用了沙利度胺,而其安然无恙的经历。传递的信息是明确的,沙利度胺绝对安全,甚至不能作为企图自杀者的用药。

1958年4月,英国的一家公司迪斯第乐(The Distillers Company)瞄上了沙利度胺。迪斯第乐原来是生产威士忌酒的厂家,在“二战”期间参与了青霉素生产,他们派出首席医学顾问去德国调研,他回来说:“如果所有的细节是真实的,那么它是一种非凡的药物。总之,它不存在毒性。”1959年4月,迪斯第乐向英国市场推出沙利度胺,冠名“Distava”。在促销宣传中,同样强调沙利度胺的安全性。

1958年8月,格兰泰公司宣布,Contergan作为一种有效的止吐剂,具有抑制晨吐的作用,适合妊娠期和哺乳期妇女使用。尽管公司没有对这一适应证提供支持证据,但按照当时医药科学的发展水平,科学家认为孕妇服用的任何药物都不可能穿越胎盘屏障,伤害到发育中的胎儿。所以沙利度胺很快被医生推荐给成千上万的孕妇服用,来缓解她们的晨吐症状。然而,在1959年,格兰泰公司收到了关于末梢神经炎与沙利度胺相关的报告,但他们公开否认了这个报告,此药仍然被作为安全药物销售。

作为一种促进睡眠的药物,沙利度胺具有镇静和抗妊娠呕吐的作用,不像大多数其他的镇静剂那样,大量服用就可能导致死亡,沙利度胺无疑有安全的优势。到1960年销售额直线上升,通过制造商和外国制药企业之间的销售协议,沙利度胺可以在英国、加拿大、葡萄牙和其他国家买到。

沙利度胺于1957年10月1日开始销售,在德国药名为Contergan。在其他国家名称各有不同,如在瑞典把它当作“看小孩”的药出售,协助烦恼的母亲给她的孩子使用。从1958年至1960年,格兰泰公司在欧洲和非洲大量促销沙利度胺,超过20个国家使用这种药物。

1958年12月,第一个负面报告送到了格兰泰公司,是来自法兰克福的古斯塔夫·思马茨(Gustav Smaltz)医生。他报告了在他那里服药的病人发生眩晕和失去平衡等神经病学症状。公司写了回信给他:“我们敢负责任地说,这是我们第一次收到这类不良反应的报告……”这当然是虚假的。从1958年到1959年,该药销售额增长4倍,公司收到有关不良反应的报告也在增长。

有些报告产生的不良反应症状甚至不常听到,如称为边缘神经病的症状,这是一种神经中毒失调的严重信号,通常开始时手和脚出现瘙痒、身体有麻木或冷的感觉,继而发展成痉挛、衰弱和失去体力,由此病人会发现走路困难,很多时候甚至不能判断他们的脚步走向。症状有可能减退,但是也有造成不可逆转伤害的病例。

公司在瑞士的一位代理人写信给格兰泰公司,说收到20多位医生报告他们的病人有宿醉、头昏眼花和手发抖的症状。其中一个医生把药给他的妻子用过后说:“这个药我只会用一次,以后永远不会再用。这是一个非常糟糕的药。”格兰泰公司仍然不认可负面的回馈信息。甚至在这个报告之后,公司管理者写信给一个担心他的病人在服用后出现边缘神经病症状的医生:“我们很幸运地告诉你,不曾有足以让我们关注的这类不良反应出现过。”1960年开始的促销活动,公司甚至告诉医生和病人,非处方包装药是没有毒性的,即使给婴儿用也完全无危害。

在美国,第一个认真考虑开发沙利度胺的,是史克法兰西公司,这是一家正统的制药公司,有专家管理团队,对新药物开发秉持认真的科学态度。他们想通过自己的测试了解沙利度胺是否有效,以及它的副作用是什么。测试的结果与格兰泰公司热情洋溢的报告很不一样。他们发现该药在镇静效力上不能与巴比妥酸盐相比,而更像如眠尔通(Miltown)之类温和的止痛药,在高剂量使用它时就会出现不良反应。史克法兰西公司的专家评价,沙利度胺从各方面来看都是一个有缺陷的药,并不像格兰泰公司鼓吹的那样完美无瑕,公司决定放弃购买该药的美国销售许可。随后格兰泰公司转向莱德利公司,也遭拒绝。最后格兰泰公司找到了渴求销售沙利度胺的维克化学公司及其子公司梅里尔(Richardson Merrell),1959年2月2日,与该公司签了许可书。

维克化学公司不能算是一家专业的制药企业,它以制造维克咳嗽滴剂而出名,它的产品大多数不是药物,没有一流的科学研究人员,也没有实验室进行科学研究。但是它有大型的工厂和全国性的销售网络来经营它的咳嗽滴剂。维克化学公司的子公司梅里尔公司急于搞出更多的产品,以期获得更多制药业改革时代的利润。1958年,当格兰泰公司找上梅里尔时,才遇到了气味相投的伙伴,它们有类似的特征:商业上活跃,没有药物工作经验,也不太关心医学问题。梅里尔希望不做任何试验就可以把药带进美国市场。

梅里尔公司是FDA有违规记录在案的企业,长期以来藐视法规,我行我素。它的另一个产品曲帕拉醇(MER29,三苯乙醇)的新药申请过程,就被FDA的工作人员视为一场噩梦。

早些年,梅里尔选择的第一种药为曲帕拉醇(MER29)。当时,医学研究发现心脏病与血液中的高胆固醇有关,虽然尚未证实是什么引起高胆固醇,但很多人猜测摄入过多的高胆固醇食物会直接导致人体的高胆固醇。梅里尔把曲帕拉醇称为“第一个能够安全阻止身体产生胆固醇和降低体内过量胆固醇的物质”。在后来的宣传中,他们甚至声称喜欢高胆固醇食物的人可以无所顾忌地放开吃,只要早餐前像服用维生素那样,吞服一粒35美分的曲帕拉醇就没问题了。

按照当时的市场估计,公司认为曲帕拉醇一年销售额可能达到425万美元。这个诱人前景驱使公司加快了上市前的准备。公司的研究人员用27只小鼠和3只猴子做了用药实验,然后,将药立刻送给医生,让他们给病人试用,在很短的时间里公司便把曲帕拉醇的新药申请送到了FDA。

1959年7月,医学官员弗兰克·塔尔伯特(Frank J.Talbot)博士被分派负责曲帕拉醇申请案的审核。不久他接到药理学家高登·萨尔(E.I.Goldenthal)对曲帕拉醇的审阅意见汇报。高登·萨尔在阅读梅里尔公司报送的稀少的动物实验资料以后,认为资料不能证实药物的作用,相反对病人有很严重的风险。他指出该药“安全指数低,使用一个有潜在毒性的化合物以降低血液的胆固醇是非常值得怀疑的……这个化合物产生的毒性,即使是相对低的剂量,都可能损害眼睛、损伤肝脏、失去性功能,甚至导致死亡……”。他建议,在确定它的有效性和安全性之前,公司应该进行几年严格的试验。

高登·萨尔的否决意见没有被主审官员采纳,塔尔伯特相信这种药可能有效。他说,他在一个医药会议听到一篇论文演讲,讲到曲帕拉醇是降低胆固醇的最有效的药物之一。塔尔伯特决定批准该药上市,他这样解释他的决定:“这是一种用于降低胆固醇的药。而高胆固醇是我们正在面对的一种非常致命的疾病,是男性的头号杀手。这个药可能会有所帮助。”

在当时,医学官员有权批准一种药,但是要推翻一种药,则需要医学官员、律师、药物审批部门的主管、医药部主任和局长全体一致的支持。这是根据1938年《食品、药品和化妆品法》的陈述:新药都被自动认可放行,除非FDA有很好的理由停止它。因此,若要否决一个药,举证责任在FDA,需收集足够的反对证据,这当然不是一件容易的事。在接到申请不到9个星期时,塔尔伯特批准了曲帕拉醇。

1960年4月曲帕拉醇被投入市场之后,引起一些医生和当时唯一的独立声音——《医疗来信》(The Medical Letter)评论员的抗议。到6月,某大学动物实验室正在做曲帕拉醇实验的研究人员报道,他们的实验发现该药会造成动物白内障。第一份导致人体白内障的报道出现在1961年8月。第二份是同年10月,来自梅奥诊所。进一步的研究报告送达FDA,显示当给予动物的剂量增加后,发生了大量的动物胎儿流产的现象。塔尔伯特而后得知,他在医药研讨会议上听到的那篇论文是错误的,作者已经声明放弃那些数据,论文从未被发表。FDA副局长、医药部主任约翰·哈维后来也说,显而易见,这个药根本不应该得到批准。FDA内部的医生开始向拉里克局长施压,呼吁把这个药从市场下架。

要由FDA出面,从市场上撤出一种药品并非易事。根据1938年《食品、药品和化妆品法》,只有在证实它有严重危害时,机构才能够把一种药品从市场上撤出。局长拉里克起先感到为难,FDA还没有掌握充足的证据,他没有撤药的权力。他采取了与制药公司磋商的方式,要求他们在标签上陈述动物实验的结果。他也要求公司发函,预警医生注意类似的不良反应。直到1962年,曲帕拉醇还在市场上销售。

但是事情并未这样结束。到了冬天,一个不涉及药物业务的FDA稽查员,汤姆斯·赖斯(Thomas M.Rice)和另一个不涉及药物案件的人卡森·乔丹(Carson Jordan),两人一起开车从俄亥俄州的辛辛那提市郊进入市区。乔丹在电话公司工作,在途中他说到他的妻子在梅里尔的实验室工作,但是她很反感公司的欺骗手段。这引起赖斯的兴趣,他问乔丹能否让自己与他的妻子聊聊她的经历。

2月27日,赖斯把关于他和乔丹妻子的谈话内容写成了一个报告送到FDA总部。不出几天,两个FDA的专案调查人员——约翰·内斯特和高登·萨尔被派到梅里尔公司的辛辛那提工厂里。他们发现了伪造药物安全数据的证据:一些报告中引述了猴子试验,但猴子从未被服用药物;另一些报告,实际给予的剂量比报告的要少得多。报告说试验做了16个月,事实上只有7个月。服药动物产生血液紊乱和卵巢问题,导致生产的一窝幼仔发育不良,公司的报告却说幼仔都很健康。

有了重要的证据在手,拉里克局长能够说服梅里尔的执行官,自愿把药撤出市场。但是药物给服用者造成的伤害,就成了永远的后遗症。一个调查显示,曲帕拉醇的使用者白内障发生率比普通病人高出3倍。

不得已撤回曲帕拉醇的梅里尔,把赌注又放到沙利度胺上。梅里尔寻找那种不做任何试验就可以快速进入美国市场的药,从德国的格兰泰公司拿来的沙利度胺正合乎这样的要求,可以快速推出上市。不过梅里尔的执行长在复查格兰泰公司提供的资料时注意到,没有具体的人体安全数据资料。他提醒下面的人说:“我们必须收集这些,一方面为了自己掌握信息,另一方面为了让FDA满意。”但是9天以后,甚至没有经过动物实验,公司就把沙利度胺给了病人,其中包括孕妇。

根据现行法律,医生可以拿新药在任何病人身上做试验,既无须知会FDA,也无须经过病人同意。很简单,就是给他们用药。

在公司开始把药分发给医生做病人“测试”时,动物实验的结果就回来了。服用沙利度胺的动物死得很快,第一批给药的11只大鼠中有6只死亡,随后的30只雄鼠中的22只在给药的当天死亡。怀疑大鼠对药物过于敏感,他们用一条狗试验,给药2小时后,狗开始发作并呕吐,一会儿安静,一会儿烦躁,第二天早上死了。

动物实验的严重后果没有让梅里尔停止计划,公司还是按照原定日程表准备在1961年初把沙利度胺投放市场。因此公司继续进行人体测试的计划。这个药在美国进行了最大规模的人体试验(在此之前的最大一次试验涉及5 000名病人和200名医生),250万粒片剂被送到1 267个医生处,那些医生给了约20 000名病人试用,这么巨大的试验说不定可以得到非常翔实的有关药物反应的细节,然而,公司并没有认真收集数据。

十分奇怪的是,运行临床“测试”的是市场部,而非医药部。公司对市场部销售员强调:“记住,这些药不需要做基础临床研究。我们有在国外和美国实验室的临床研究,已经有证明‘Kevadon’(梅里尔给沙利度胺的名称)的安全性、有效性和合适剂量的足够数据。这个计划只不过是它涉及广泛适用性的确认……另外,应该确定地让医生知道,如果他们不想报告试验的结果,他们不必报告。”

当梅里尔的执行官们决定将沙利度胺不仅作为普通镇静剂,而且作为用于治疗早期妊娠呕吐的药物销售时,他们发现自己没有关于药物如何影响妇女和胎儿的任何资料。他们决定用其他比较容易的方法替代耗时的实验,找个医生写一篇宣称药物对孕妇效果良好的文章,投到专业杂志发表。《产科和妇科医学》期刊编辑审查这篇文章时,提出了修改意见,认为该公司在宣称药物安全之前,至少必须了解药物是否会穿过胎盘屏障,从而影响胎儿。FDA也要求具有这方面的信息资料,但是公司推说没有做过这样的实验,也不知如何做。事实上,梅里尔曾经对MRE29做过这类实验,并警示孕妇不宜使用该药。但是对沙利度胺,该公司却有意避开这样的实验或警示,用意令人怀疑。

在后来的法庭文件中,有出面写文章的妇产科医生纳尔森的证词。纳尔森(Ray Nulsen)医生是在辛辛那提市执业的产科医生,因为是梅里尔的朋友,所以他同意给他的病人用药。他发药给病人,但没有保存记录,给了谁和给了多少药片,均一概不知。他做证说是由“办公室的女孩”填写病人服药的情况。过了一段时间,公司要求他写一个报告给医学杂志,谈谈给孕妇使用沙利度胺的成功经验,他答应了。但纳尔森没有写文章,而是由梅里尔的医药部主任瑞蒙·博格(Raymond C.Po g ge)博士写的,纳尔森仅仅是署了名字而已。他在做证时承认,文章中说他治疗母婴的数据不是客观实际的记录,而是通过电话,或一起吃午饭,或一起打高尔夫时交谈中提供给博格的。博格对杂志提出的问题答道:“众所周知,该药对胎儿是安全的,但并不确切知道是否会穿透胎盘屏障。”当时,杂志编辑接受这样的回答,没有再追究,就把文章发表了。

版权声明:本篇文章(包括图片)来自网络,由程序自动采集,著作权(版权)归原作者所有,如有侵权联系我们删除,联系方式(QQ:452038415)。http://www.apmygs.com/3428.html
返回顶部