美国沙利度胺灾难事件始末

拒批沙利度胺

1962年之前,由于法律并没有规定新药必须做什么测试,所以,公司便采取各自不同的做法。就在德国格兰泰公司为沙利度胺寻找进入美国市场的途径时,另一家美国公司霍夫曼罗氏公司(Hoffmann La Roche)正在研发一个不同类型的镇静药氯氮(利眠宁)(Librium)。它是一种有效和副作用温和的镇静剂。考虑到药物可能被妇女甚至孕妇使用,霍夫曼罗氏还多做了一项测试,以确定是否会造成生育缺陷。在沙利度胺到达梅里尔手中的一年之前,氯氮的生育缺陷实验已经做完,试验的结果证实该药没有这样的风险。

1960年9月,梅里尔公司向FDA正式呈递在美国销售沙利度胺的许可申请,采用的药名为“Kevadon”。审核工作被分派给了FDA医药部新来的药理学家法兰西·凯尔西(Frances Kelsey)博士负责。凯尔西1914年出生于加拿大,在加拿大蒙特利尔市的麦吉尔大学获得药理学硕士学位,后在美国芝加哥大学取得药理学博士学位。凯尔西受到过良好的专业训练,深知药物开发中完善测试的重要性。因为她是新到工作岗位,上级派给她简单易审类的药物。沙利度胺只是一种在其他国家已经上市的镇静药,似乎没有看到任何问题。当然,这个案子后来的调查表明,为求获得快速批准上市,格兰泰和梅里尔两家公司都隐瞒了有问题的资料,没有如实地报告给FDA。

凯尔西仔细阅读与“Kevadon”申请书一起送来的一堆资料,这是在欧洲所做的几年的动物实验和临床使用药物的报告。没有迹象显示该药物有任何副作用。但是,凯尔西不满意这样的报告。“申请书是用了不规范的行业术语填写,很离题。报告大部分的陈述没有科学数据的支持,只是些空洞的美言,”她说,“令我震惊的是他们的工作水平,以及那些放入申请书里作为支持安全性的陈述。他们实在更像做证而不像科学研究,完全依赖于从外国药物研究的文摘,缺少他们自己进行药物试验的关键信息。动物实验数据是粗略的,而临床报告也缺乏数据,更没有服用一年以上的长期试验研究的报告。”凯尔西怀疑梅里尔公司的人是否知道他们在说什么。报告中反映的实验结果使她感到困惑,药物对动物的影响不同于人类,该药物不能使动物睡眠,却能使人得到深度的睡眠。她认为应该了解动物和人类在药效上可能产生的其他差异。根据法律规定,如果FDA反对这个药上市,将有60天时间来告诉申请单位是什么理由。于是凯尔西要求梅里尔公司提供更多的测试数据。

1961年2月,正在等待梅里尔公司进一步试验报告的凯尔西,在搜寻世界的医学文献时,发现了《不列颠医学杂志》发表一位英国医生于1960年12月的来信,说他发现长期使用沙利度胺造成手指和脚趾的刺痛、麻木、灼痛。他推测,神经受损是导致这些症状的原因。这封信,立刻引起她的注意,先前她的某种直觉被医生的这封信证实了。“二战”期间,凯尔西在研究生院研究抗疟疾药物,以帮助在太平洋丛林战斗的美国军队。在实验中,她观察到奎宁透过胎盘屏障影响到胎儿,了解到成人和胎儿对药物代谢的不同,导致神经损害对成人可能影响不大,却可能是很严重的影响胎儿的信号。她怀疑沙利度胺会对胎儿造成有害的影响。凯尔西想弄明白,沙利度胺产生的这种副作用,是否会危害到胎儿?

凯尔西向几个同事咨询,她的想法马上得到同事的支持,约翰·阿切尔(John Archer)博士认为,伤害神经的药物,通常导致胎儿先天出生缺陷,像沙利度胺很明显地伤害神经,说不定意味着出现更多先天缺陷的可能性。凯尔西随即通过口头和书面形式向梅里尔公司要求,提供证实这个药对孕妇是安全的数据。

凯尔西的要求迅速引来公司的反击,他们非但不回答凯尔西的要求,而且派人在FDA上窜下跳,从人事部到凯尔西的部门向总监们施加压力,企图迫使她放行这个药物。这时FDA新药部的主管拉尔夫·史密斯(Ralph G.Smith)博士顶住了上司的压力,明确表示支持他的部下凯尔西的做法。

申报受到阻碍,眼看原来1961年3月全面推入市场的计划泡汤了,梅里尔公司的行政官们十分焦虑,他们只得亲自飞往欧洲,去会见格兰泰公司和迪斯第乐公司的科研人员,听取情况介绍,希望取得有利的证据材料,以应付FDA的要求。但是情况确实没有他们期望的那么好。他们被告知沙利度胺有毒性,实验中的小鼠死亡率非常高。该药会导致周围神经症,目前只有34个报告的案例称神经损伤是可痊愈的。格兰泰公司隐瞒了他们收到的关于神经损伤报告已经有400余例之多的事实,而且大量案例是不能治愈的永久性神经损害。

梅里尔公司的行政官们再次与FDA官员会晤,反复强调神经损伤是可逆转的。凯尔西仍然不能相信这个药的安全性,她告诉他们,她现在就有一个来自加利福尼亚州的医生案例报告,病人在停止服药后神经损害没有痊愈。新药审核官员的意见很明确,这个药既不是那种可以拯救生命的药,也没有比其他已经在市场上的同类药显示更高的使用价值。因此,绝不允许这个具有潜在严重副作用的药被放行。

梅里尔公司没有就此善罢甘休,他们向FDA不间断地催促问询,要求知道什么时候可以放行。在这段时间,凯尔西记录到梅里尔执行官的电话、书信和面晤已超过50多次,他们甚至去局长那里告状,要求她辞职。这样的压力对凯尔西——这个看似瘦弱腼腆的女子丝毫不起作用。她有把握能找出梅里尔公司工作中存在的严重问题,因而必须延迟审批,一直站在凯尔西背后支持她的新药部主任史密斯博士,电话通知梅里尔的行政官,无法回答该药什么时间或是否会被批准,并要求他们再送给医生试用的药,必须在标签上加注警示,标明孕妇不应使用。

沙利度胺对新生儿造成的恐怖灾难,自格兰泰公司在德国上市的1957年,就已经悄然降临。第一个“沙利度胺孩子”出生在德国。这个婴儿出生时带有明显缺陷,他的手臂和腿缺少长骨,手指和脚趾直接长在躯干上。在医学上被称为短肢畸形,又称海豹肢(phocomelia)。德国短肢畸形婴儿,在沙利度胺使用前,估计每100 000个出生儿中可能只有一个。但到了1960年,沙利度胺销售额直线上升的时候,短肢畸形的新生儿数目也骤然上升到每500个新生儿中就有一个,超过之前正常情况200倍。医生怀疑这是药物的不良反应,这样的报告开始于1961年春,接二连三传递到迪斯第乐公司和格兰泰公司总部,然而公司却一直对此保持沉默。

正当美国梅里尔公司发动它的销售员介绍沙利度胺时,两个短肢畸形案例,由德国汉堡的威德金特·楞次(Widuk新药临床试验申请Lenz)儿科医生,提交到世界儿科医生大会。一个美国医生后来转述楞次医生的报告:“照片和X光底片显示,婴儿的手臂长骨几乎完全没有生长。他们的手臂很短,手掌几乎直接从肩膀伸出来。他们的腿受到的影响较小,但显示出类似的变形生长。这两个婴儿的面部都有一个大血管瘤,从额头上一直下垂到鼻子,再横过上唇。其中一人还发现有十二指肠狭窄,也就是说,小肠的起始端收缩。”医学名称“短肢畸形”是由两个希腊字“密封”和“四肢”组合派生的新名词,这类案例在医学史上曾非常罕见,大部分医生执业一生也从未遇见过。但在1960年前后,数以百计在德国出生的婴儿开始带有这种严重的畸形。

楞次医生反复地报告给格兰泰公司这样的案例,然而,没有得到公司的认真回复,反而是,他发现被侦探跟踪,又受到律师的骚扰,愤怒之下,他决定通过儿科医生大会提醒同行们关注。短肢畸形案例的数字在德国急速增长。他说自己的病例就有8个,在汉堡,仅1961年9月至10月就有超过40个病例。他发现这些病例唯一的共同点就是都与沙利度胺有关。查看过去的记录,从1930年到1955年,汉堡超过210 000新生儿中只有一个短肢畸形案例。他认为后来的案例与孕妇在妊娠期服用沙利度胺有关。

1961年11月18日,《星期日世界报》(Welt am Sonnta g)的一个记者在标题为“药片致畸”的文章中,报道了楞次医生的论文和关于短肢畸形的统计。

格兰泰公司和迪斯第乐公司不承认该药有问题,反而责怪是“愚蠢低能的”楞次医生和新闻界在哗众取宠。几个国家的科学家开始调查这个独特的事情,不久,这份调查报告被提供给很多期刊作为参考,其中的证据说明:大量短肢畸形婴儿的母亲服用过该药,大量的实验动物也都生出畸形幼仔。

真正的恐怖还在慢慢显露。从1957年开始,短肢畸形婴儿出生量大增,他们除了都有相同的严重畸形,还有许多其他问题。有些婴儿无肛门或者无耳洞,肠子分段的现象也很常见。全世界这样的婴儿约有10 000个,还有很多畸形儿出生时已经死亡,不在统计数字里。

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